מחלות פיזיות שלא נמצאה סיבה רפואית ברורה ומובחנת הגורמת להן, כגון פיברומיאלגיה, תשישות כרונית או קרוהן, הן מחלות מתסכלות מאוד עבור החולים והצוות הרפואי גם יחד. הרופאים המטפלים נוטים להיות מתוסכלים היות ואינם מצליחים לטפל בחולים כראוי, ואילו המטופלים נוטים לתפוס עצמם כחולניים ולאבד אמון ביכולת המערכת הרפואית לסייע להם. במחקרים נמצא כי טיפול על ידי מומחים לבריאות הנפש יכול לשפר את המצב באופן ניכר, כך למשל נמצא כי הסכום הממוצע לטיפול כשחולים אלו טופלו על ידי רופאים היה גבוה פי 46 בממוצע מאשר כשהם טופלו על ידי מומחים לבריאות הנפש. למרות זאת, 91% מהטיפולים בחולים במחלות ללא הסבר רפואי ניתנים על ידי רופאים ורק 9% על ידי מומחים לבריאות הנפש.

הטיפול שנמצא כמועיל ביותר בסובלים ממחלות שאין להן הסבר רפואי ברור הוא טיפול קוגניטיבי התנהגותי (CBT). טיפול זה נמצא מחקרית כמועיל במגוון תלונות גופניות ללא הסבר רפואי, כולל כאבי חזה שאינם נובעים מאירוע לב, תסמונת המעי הרגיז, היפוכונדריה, כאבים כרוניים פיברומיאלגיה ושילוב תלונות שונות. טיפול קוגניטיבי התנהגותי בתסמינים פיזיים ללא הסבר רפואי הוא טיפול קצר טווח המאפשר ללמוד טכניקות יעילות להתמודדות עם המחלה בפרק זמן קצר, לרוב תוך 10-20 פגישות.

בבסיס המודל הקוגניטיבי התנהגותי עומדת ההנחה כי גורמים חברתיים, פסיכולוגיים וביולוגיים קשורים זה לזה, כך שכל גורם יכול לתחזק את האחרים או ליצור אותם. כך למשל, מחלה פיזית יכולה לגרום לנתק חברתי, דיכאון או חרדה, אך גם ניתוק חברתי, דיכאון וחרדה יכולים לגרום בתורם להיחלשות המערכת החיסונית וכתוצאה - לבעיה פיזית. יכולת השליטה שלנו על גורמים ביולוגים היא נמוכה יחסית, ולא תמיד יש באפשרותנו ליצור שינויים משמעותיים בסביבה החברתית תוך זמן קצר. בהתאם, טיפול קוגניטיבי התנהגותי מתמקד בתחום שיש לנו יכולת שליטה גבוהה עליו - הדרך בה אנו תופסים את המחלה.

אנשים רבים הסובלים מסימפטומים פיזיים ללא הסבר רפואי ברור נוטים לראות את מחלתם כנובעת אך ורק מגורמים ביולוגים שאינם בשליטתם, פעמים רבות כתגובה להרגשתם שהמערכת הרפואית מתייחסת אליהם כאילו "הכל בראש שלהם". טיפול קוגניטיבי התנהגותי במחלות אלו אינו מבטל את חשיבות המרכיב הביולוגי, אולם גם אינו מתמקד בו, כיוון שיכולת השליטה של האדם עליו נמוכה. במקום זאת, הטיפול מתמקד במקומות בהם לאדם יש יכולת השפעה  - חשיבה, רגש והתנהגות.

במהלך הטיפול המטפל והמטופל עובדים יחד באופן סיסטמטי על מנת לזהות אמונות ותפיסות לא מסתגלות בהן המטופל מחזיק לגבי עצמו ומחלתו, מייצרים פירושים אלטרנטיביים ובוחנים איזה פירוש הגיוני יותר על בסיס ראיות הנובעות ממידע קיים ומניסויים התנהגותיים שנערכים במהלך הטיפול.  צורת טיפול זו מאפשרת למטופל לאמץ צורת חשיבה אחרת, כזו שמועילה יותר להתמודדות עם המחלה. שינוי באופן בו האדם תופס את המחלה מסייע לו לסגל התנהגויות המאפשרות התמודדות טובה יותר. סימפטומים פיזיים ללא הסבר רפואי קשורים פעמים רבות לדיכאון או הפרעות חרדה, שינויים בחשיבה ובהתנהגות מאפשרים לחולה להתמודד עם סימפטומים אלו (שנתפסים פעמים רבות על ידי החולים כמחוץ לשליטתם). השינויים באופן בו האדם תופס את מצבו, בדרך ההתנהגות שלו וברגש משפיעים בתורם על הגורם הביולוגי, וכך, בסופו של דבר, הטיפול הקוגניטיבי התנהגותי מוביל גם לירידה ברמת המצוקה הפיזית עצמה ולא רק בדרך בה האדם מתמודד עמה.